Цикл «Антивирусная терапия»

Почему с прививкой от коронавируса не стоит спешить.

Мнение эксперта по разработке лекарств Ильи Ясного о плюсах и минусах российской вакцины Спутник V

Илья Ясный
Руководитель научной экспертизы фармацевтического фонда Inbio Ventures

7 сентября 2020

Месяц назад, 11 августа 2020 года, президент России Владимир Путин официально сообщил, что в России зарегистрирована первая в мире вакцина от коронавируса под названием Спутник V. Это произошло всего лишь через два месяца после официального начала клинических исследований, поэтому регистрация стала большой неожиданностью для специалистов и публики. А спустя еще две недели Путин сообщил, что его дочь уже привилась новой вакциной, в начале сентября о своей прививке рассказал мэр Москвы Сергей Собянин. Скоро начнется массовая вакцинация, первыми, по сообщению Собянина, вакцину получат врачи и учителя. Попробуем разобраться в том, что это за вакцина, как ее разработка выглядит на фоне ситуации в российской и мировой биофармацевтике и стоит ли делать прививку российской вакциной прямо сейчас.

Что за вакцина?

По данным на начало сентября 2020 года, в разработке находилось около 130 вакцин против коронавируса SARS-CoV-2, из которых 37 — в клинических исследованиях (то есть испытываются на людях). Они делятся на несколько категорий: ослабленные (аттенуированные), инактивированные, субъединичные, ДНК- и мРНК-вакцины, вакцины на основе вирусоподобных частиц и векторные.

Вакцина, о которой объявил Путин, разрабатывается российским Национальным исследовательским центром эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н. Ф. Гамалеи и относится к типу векторных вакцин. Это означает, что для иммунизации используется не сам коронавирус, а его ДНК, кодирующая вирусный белок (геном вируса состоит из РНК, а для вакцина получают комплементарную ей ДНК). ДНК вставлена в последовательность другого вируса, который может заражать клетки человека, но не способен в них размножаться. Он служит так называемым вектором, то есть средством доставки коронавирусной ДНК в клетки, отсюда и название. Затем клетки, в которые попала коронавирусная ДНК, синтезируют коронавирусный белок, в данном случае — поверхностный белок S (от англ. Spike — шип), на него должен вырабатываться иммунный ответ, как на чужеродный белок.

Вакцина института Гамалеи построена на аденовирусных векторах: сначала вводятся частицы Ad26, несущие ген S-белка, а через три недели — частицы Ad5, также несущие ген S-белка. Зачем нужна такая двойная схема, почему недостаточно одной инъекции? Дело в том, что наиболее протестированный ранее в других вакцинах вектор Ad5 — это довольно распространенный вирус, который отвечает за часть случаев простуды. Поэтому многие люди с ним уже сталкивались и у них есть антитела к Ad5 (таких 50-70%, по разным подсчетам), которые могут сделать вакцинацию неэффективной. По замыслу разработчиков, использование второго вируса, Ad26, менее распространенного в популяции, способно увеличить эффективность вакцинации, так как вероятность, что у человека будут антитела к обоим вирусам, меньше.

Илья Ясный
Руководитель научной экспертизы фармацевтического фонда Inbio Ventures

Многочисленные попытки создать вакцину на основе Ad5 заканчивались неудачей:

так, в 2007 году провалилось исследование компании Merck& Co вакцины против ВИЧ — в группе привитых было даже немного больше случаев заболевания, чем в группе непривитых. Вместе с тем, у Ad5 длинная история применения у людей, в том числе для генной терапии онкологических заболеваний. Он не показал убедительной эффективности и там, но, как правило, не вызывает серьезных нежелательных явлений.

Исследователи продолжают надеяться на эффективность Ad5 как вакцинного вектора, считая, что увеличение дозы позволит справиться с иммуногенностью. Правда, при этом есть опасность увеличения частоты нежелательных явлений. Дело в том, что, хотя вирус и респираторный, при естественном заражении он не попадает непосредственно в кровь. А вот при внутримышечном введении большая его часть заражает клетки печени, что у многих пациентов вызывает признаки гепатотоксичности — повышение печеночных ферментов АЛТ и АСТ.

Зарегистрированных векторных вакцин в мире очень мало, и все они — против вируса Эболы:

это вакцина компании Merck& Co, одобренная в конце прошлого года в США, вакцина CanSino, одобренная в Китае только для экстренного применения, и только что одобренная в ЕС вакцина компании Johnson& Johnson. Вакцина Merck& Co использует в качестве вектора вирус везикулярного стоматита (VSV), а вот вакцины J& J и CanSino — аденовирусы Ad26 и Ad5, соответственно, — те же самые, которые входят в состав вакцины института Гамалеи. Правда, есть еще две вакцины от Эболы, разработанные тем же институтом Гамалеи, которые получили регистрацию в России, но об этом подробнее ниже.

В общем, мы видим, что подход на основе векторных вакцин еще достаточно новый и не показал эффективности нигде, кроме профилактики вируса Эболы.

«Какие ваши доказательства?»

Рассмотрим, как обычно разрабатываются вакцины, и на основании каких данных была выдана регистрация российской вакцине. Только отметим сначала, что регистрация была получена все же временная, до конца 2020 года, с условием, что будет проведено исследование фазы 3. Также заметим, что вакцина Спутник V — не первая зарегистрированная вакцина в мире. Китайская компания CanSino Biologics получила одобрение 25 июня 2020 года для применения у военных.

Все лекарства, включая вакцины, априорно считаются неэффективными и небезопасными.

Разработка любого лекарства — это постепенный сбор доказательств, которые помогли бы сделать заключение о соотношении пользы и риска. В случае вакцин требования к безопасности высочайшие — ими прививают миллионы здоровых людей, и недопустимо, чтобы кто-то в итоге заболел, а тем более умер.

В норме вакцина сначала тестируется на животных (это доклинические исследования), потом проходит три фазы клинических исследований — это эксперименты на людях. В первой фазе она исследуется у нескольких десятков здоровых добровольцев, изучается безопасность и иммуногенность вакцины (способность вызывать иммунный ответ в виде антител и/или повышения специфических популяций клеток иммунной системы). Во второй фазе проводятся уже сравнительные исследования (с плацебо или с существующей вакциной) на сотнях пациентов, продолжается изучение безопасности и иммуногенности, подбирается доза и режим введения. На третьей фазе вакцина в сравнительном исследовании тестируется на тысячах или даже десятках тысяч людей, причем, как правило, собирают данные об эпидемиологической эффективности, то есть о том, насколько она защищает от инфекции. Исследования фазы 3 проводятся уже не только на здоровых добровольцах: туда включают и пациентов с хроническими заболеваниями, и пожилых, и беременных, и другие уязвимые группы населения, чтобы как можно полнее охарактеризовать вакцину перед выпуском в обращение.

После фазы 3, если показано, что вакцина достаточно безопасна и эффективна, принимается решение об одобрении вакцины. FDA выпустило специальное руководство по разработке вакцины против SARS-CoV-2, в котором говорится, что планка эффективности — снижение заражений как минимум на 50% по сравнению с плацебо.

После одобрения вакцины исследования должны продолжаться, потому что встречаются и редкие нежелательные явления, которые могли быть пропущены в ходе клинических исследований. Подсчитано, что для надежной детекции нежелательного явления, встречающегося с частотой 1 на 10 000, необходимо провести исследование на 60 000 людей.

Вакцина института Гамалеи была испытана в ходе двух исследований, каждое из которых проводилось на 38 добровольцах.

Подчеркнем, что это разные лекарственные продукты: один, Гам-Ковид-Вак, представляет собой раствор, а второй — Гам-Ковид-Вак Лио — лиофилизат, то есть высушенный порошок. 11 августа был зарегистрирован первый продукт, а 25 августа — второй. Результаты экспериментов на животных не опубликованы, но вот по клиническим исследованиям 4 сентября 2020 года вышла долгожданная публикация в престижном медицинском журнале The Lancet.

Каждое исследование было несравнительным, то есть по факту это были исследования первой фазы, хотя Минздрав и разработчик и сообщали о том, что вакцина прошла исследования первой и второй фазы. В каждом исследовании из 38 человек только 20 получили оба вектора, а по 9 человек — только по одному из векторов. У всех вакцинированных развивались нейтрализующие антитела и Т-клеточный иммунный ответ, причем, как отмечает редактор журнала, нейтрализующие антитела измерялись «по-честному»: антитела считались нейтрализующими, если полностью предотвращали попадание вируса в клетку (а не частично, как в некоторых других работах). Что касается безопасности: у Спутника V был зафиксирован ряд нежелательных явлений — в основном подъем температуры, боль в месте инъекции, головная боль, астения и боль в мышцах и суставах, но все они были легкой (редко средней) степени тяжести и преходящими.

Было показано, что наличие антител к векторам Ad5 и Ad26 не коррелирует с последующим наличием антител к белку S коронавируса, что дает надежду на то, что имеющийся иммунитет к аденовирусам не скажется на эффективности вакцины.

Таким образом, плюсы вакцины Спутник V — иммуногенность, наличие двух формуляций (жидкой замороженной и лиофилизованной), сравнительно неплохая безопасность. К минусам можно отнести то, что вакцина исследована пока всего на 40 людях — 20 получили оба вектора в одном исследовании и 20 — в другом (введение одного вектора не планируется использовать для вакцинации, поэтому вакцинным продуктом может считаться только два вектора), причем

большинство — это здоровые молодые мужчины, средний возраст участников не превышал 31,4 года.

Между тем известно, что именно у пожилых иммунный ответ вырабатывается хуже.

Для сравнения: в исследовании вакцины компании AstraZeneca, разработанной совместно с Оксфордским университетом, приняли участие 1077 человек, из которых вакцину получили 543. Исследование было рандомизированным (участников случайно распределяли в группу вакцины или плацебо) и ослепленным (участники не знали, в какой они группе). Компания AstraZeneca получила разрешение российского Минздрава на проведение фазы 3 своей вакцины в России. Получается, что вопреки утверждению, что «в России нельзя начать широкую третью клиническую фазу испытаний новой вакцины (то есть с вовлечением групп риска), не получив от Минздрава временную регистрацию такой вакцины», основанному на интервью с сотрудниками института Гамалеи, так сделать все-таки можно.

А, например, вторая фаза вакцины CanSino была проведена на 509 добровольцах, из которых 382 получили вакцину. Исследование было двойным слепым (то есть ни добровольцы, ни персонал, дававший препараты, не знали, в какой группе пациент), плацебо-контролируемым, и эта вакцина будет проходить третью фазу в России в сотрудничестве с Петроваксом.

Еще один важный аспект, который сказывается на разработках вакцин в России — несовершенное законодательство в области разработки лекарств и недостаток экспертизы в этой сфере. Достаточно сказать, что ни одно лекарство, зарегистрированное на глобальных рынках за последние двадцать лет, не имеет российского происхождения. Зато в любой российской аптеке вы найдете анаферон, арбидол и кагоцел (кстати, разработка института Гамалеи), которых нет в развитых странах. За последние 30 лет практика разработки лекарств в США, Европе, Японии претерпела существенные изменения. Регуляция этих процессов сложна, но вместе с тем логична и направлена на защиту интересов населения, обеспечения его эффективными, безопасными и качественными лекарствами. Россия очень отстала в этом отношении, и у нас на рынке появляются препараты, при производстве которых не соблюдаются установленные нормы, что наносит вред здоровью и жизни пациентов. Еще одна проблема — крайняя «закрытость» Минздрава. Так, в нарушение статьи 37 Закона 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств»

Минздрав не публикует экспертные заключения, по результатам которых регистрируются лекарства,

— в то время как американское агентство FDA и европейское ЕМА публикуют многостраничные отчеты, и каждый желающий может познакомиться с основаниями для регистрации. Оно и неудивительно: регистрацией новых лекарств в FDA занимается около 6000 человек, в ЕМА — около 4500, в российском Минздраве — около 60.

Подпишитесь на рассылку «Проекта»

Что дальше?

С 25 августа 2020 года для Спутника V началось клиническое исследование фазы 3 (которое теперь называется пострегистрационным, хотя обычно так называют исследования четвертой фазы). В нем по плану должны принять участие 40 000, из которых 30 000 получат вакцину (это такие же количества, что у зарубежных разработчиков, хотя сначала сообщили об участии 2000 человек).

Параллельно с этим временная регистрация дала возможность вводить вакцину института Гамалеи вне рамок клинических исследований.

По логике чиновников это позволяет срочно защитить наиболее подверженные риску слои населения: врачей и учителей, которых стали активно приглашать вакцинироваться. Впрочем, еще до регистрации, в мае 2020 года, разразился скандал, когда по телевидению показали сюжет, где еще до клинических исследований вакцину получили сотрудники института. Это вызвало резкую реакцию специалистов, в частности, Ассоциации организаций по клиническим исследованиям (АОКИ), они обвинили институт в грубом нарушении этических норм.

Что здесь может пойти не так? Как говорилось выше, Спутник V протестирован на совсем небольшом количестве добровольцев, это экспериментальный препарат, и нельзя исключать того, что при более широком применении проявятся непредсказуемые тяжелые нежелательные явления. В ответ на критику сотрудники института Гамалеи отвечают, что вакцины такого типа исследуются и применяются уже давно. Однако выше мы видели, что успешных примеров совсем немного, и опыта массовой вакцинации с такими вакцинами нет.

Также любят ссылаться на предыдущий опыт института в разработке вакцин от Эболы и коронавируса MERS. Давайте разберемся.

Одна из вакцин от Эболы (Гам-Эвак-Комби) прошла фазу ½ (объединение первой и второй фазы) клинических исследований на 84 добровольцах (из них только 30 получили полную дозу вакцины), результаты которой были опубликованы в зарубежном журнале. Регистрационное удостоверение было выдано по данным этого исследования в 2015 году. Потом, правда, выяснилось, что исследование не проходило через этический комитет Минздрава, а в реестр клинических исследований было внесено задним числом. После этого институт Гамалеи начал 4 фазу исследований в Африке на 2000 человек, которая должна была закончиться в декабре 2019 года, но ее результаты не опубликованы.

Вторая вакцина от Эболы, Гам-Эвак, была зарегистрирована в 2015 году вообще без каких-либо исследований. Исследование фазы 4 проводилось в 2016-2017 годах, результаты, опять же, не опубликованы. Между тем, она отличается от Гам-Эвак-Комби: в той в качестве векторов применяются вирусы везикулярного стоматита и Ad5, а в Гам-Эвак — только Ad5, но с разными генами Эболы.

Наконец, вакцина от MERS-Cov (коронавирус, вызвавший вспышку ближневосточного респираторного синдрома в 2012 году), на основе технологии которой сделан Спутник V, вошла в клинические исследования в сентябре 2019 года, но по ней пока есть информация только об исследованиях на животных.

Конечно, в какой-то степени сведения о безопасности продукта, сделанного по той же технологии, являются предпосылкой для безопасности нового продукта, но каждый продукт уникален, и его безопасность должна исследоваться отдельно и тщательно. В частности, Спутник V содержит ген чужеродного для человека белка. Откуда мы знаем, как экспрессия этого белка скажется на клетках? А как вакцина такого нового типа будет взаимодействовать с коронавирусом, если ее получит бессимптомный носитель? Ответы на вопросы могут дать только масштабные клинические исследования.

Вернемся к проблемам, возникающим при введении вакцины не в рамках клинического исследования. Недостаток также в том, что

получившие вакцину не будут изучаться так же тщательно, как участники клинического исследования.

Так, не будет информации, каков у них уровень антител и Т-клеток, как он коррелирует с защитой от заражения. Возможно, удастся собрать информацию о том, кто заболел, а кто нет. Но поскольку случайно набранной параллельной группы плацебо в этом случае нет, неясно, заболевают ли вакцинированные реже или чаще, чем невакцинированные. Еще одна проблема: привитые люди могут считать себя неуязвимыми для вируса, а поскольку пока это совсем не факт, то они могут стать разносчиками заболевания. И, наконец, в рамках клинических исследований причинно-следственная связь нежелательных явлений и вакцины тщательно расследуется. Если же появятся сообщения вне клинических исследований, о том, что с вакциной что-то не так, такие сведения ни проверить, ни опровергнуть толком будет нельзя. Невысокое доверие к вакцине будет совсем подорвано, что на руку антивакцинаторам.

Таким образом, по моему мнению, временная регистрация вакцины — ошибочное решение. В таком вопросе спешки быть не должно.

К сожалению, видимо, регистрация Спутника V открыла ящик Пандоры: в конце августа новосибирский центр «Вектор» сообщил, что они разработали «единственную эффективную вакцину против коронавируса не только в России, но и в мире», которая уже протестирована на 100 добровольцах. Надеюсь, к этому моменту читатель уже понимает абсурдность таких претензий. Публикаций пока никаких нет, но в октябре уже ожидается ускоренная регистрация, а только потом — исследования фазы 3.

Вопросы производства

Ну и, наконец, масштабы производства: для массовой вакцинации потребуются десятки миллионов доз. Официальные лица заявляют, что к концу года будет налажено производство нескольких миллионов доз в месяц. Насколько это реально — не очень ясно. О готовности подключиться к производству сообщили компании Р-Фарм и Генериум. Однако и их мощностей может не хватить, даже если они остановят производство собственных препаратов.

Масштабирование производства вакцины — непростая задача, обычно занимающая многие месяцы, а то и годы.

Одно дело — получить препарат в лабораторных условиях для ста человек, и совсем другое — наладить промышленное производство,

которое бы гарантированно выдавало качественный стабильный продукт в больших количествах. Для того, чтобы справиться с этим быстро, нужен такой опыт и такой подход к обеспечению и контролю качества, которые, боюсь, в России всё же отсутствуют. Таким образом, существует риск того, что промышленные серии будут страдать от недостаточного контроля качества, в результате чего появятся примеси, которые могут вызвать излишнюю реактогенность или аллергенность вакцины.

Кроме того, необходимо провести исследования стабильности для того, чтобы убедиться, что при хранении не появляются примеси в недопустимых количествах.

Будем надеяться, что в данном случае качество не будет приноситься в жертву скорости.

Подсчеты аналитических агентств показывают, что к концу 2021 года во всем мире возможно производство от 1 до 4 миллиардов доз вакцины. Однако это зависит от того, успешно ли пройдут исследования и получится ли масштабировать производство.

Прививаться или нет?

Безусловно, мы находимся в беспрецедентной ситуации. Раньше не было случаев, чтобы вакцины разрабатывали быстрее, чем за 4 года, а обычный срок — 10-15 лет. Конечно, исследования ускорены во всех странах, все, что можно сделать параллельно, делается параллельно. Конечно, на разработчиков оказывается политическое давление, в том числе в США, где глава FDA Стивен Хан объявил, что разрешение на экстренное использование могут выдать до окончания исследований фазы 3, если уже будут собраны достаточные доказательства благоприятного соотношения пользы и риска. Хотя он подчеркнул, что политика тут ни при чем, на следующий день на него обрушился с критикой один из ведущих специалистов в разработке лекарств Эрик Топол. Он поставил Стивену Хану ультиматум: либо тот должен подробно рассказать, как на него оказывали давление, либо уволиться.

Защитники гамалеевской вакцины любят ссылаться на героизм первопроходцев вакцинных исследований, однако с тех пор многое поменялось: в первую очередь, отношение к приемлемому риску при исследованиях и необходимость двигаться с осторожностью. Как правильно замечают специалисты АОКИ, «разработчик продолжает действовать в рамках героической парадигмы и считает себя вправе отступать от стандартов тестирования лекарственных средств. К сожалению,

роль героев в данном случае отводится тем, кто вовсе не планировал ее играть — простым гражданам России,

относящимся к группам риска по COVID-19».

Что касается вопроса, прививаться лично вам или нет — каждый, конечно, решает его сам. Скорее всего, вакцина не навредит здоровому молодому человеку, но она точно не отменит необходимости соблюдать все те же меры предосторожности (маски в общественных помещениях, соблюдение дистанции, карантин при любых признаках заболевания), что и раньше. Поэтому лично я не вижу необходимости прививаться, пока не будут закончены и опубликованы масштабные исследования.

Как ни развернется дальше ход пандемии, опыт, который получат все участники процесса разработки вакцин и лекарств от нового коронавируса, бесценен. Есть мнение, что он еще пригодится человечеству: это третий коронавирус, напавший на нас с начала века, и, скорее всего, не последний. Возможно, пандемия сойдет на нет и вакцина не понадобится, а, может быть, ее так и не удастся разработать или она будет недостаточно эффективна. И, конечно, хочется надеяться, что российские разработки наконец выйдут на мировой уровень и смогут достойно конкурировать с разработками ведущих стран.